Desarrollan ‘minicerebros’ de laboratorio a partir de tejido fetal para estudiar tumores

En los últimos años, el desarrollo de organoides está ofreciendo nuevas posibilidades a los científicos. Estos grupos de células reproducen las características de órganos en miniatura y permiten entender mejor su desarrollo, sus funciones o las enfermedades que les afectan. Incluso se han convertido en una alternativa a la experimentación animal para probar nuevos fármacos. El único problema es que no representan bien toda la complejidad del cuerpo humano, sobre todo en determinados tejidos. Sin embargo, una investigación de Países Bajos ofrece ahora un nuevo enfoque que puede revolucionar la biomedicina.

La revista Cell acaba de publicar un artículo que explica el desarrollo de un nuevo tipo de organoides a partir de tejido cerebral fetal humano procedente de abortos. El Centro de Oncología Pediátrica Princesa Máxima y el Instituto Hubrecht, ambos con sede en Utrecht, han cultivado en el laboratorio pequeños modelos de cerebro tridimensionales. Además, gracias a la técnica de edición genética CRISPR-Cas9, han simulado el desarrollo de un tumor cerebral, el glioblastoma, y han probado su respuesta ante fármacos.

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Para hacer crecer estos minicerebros, hasta ahora, los científicos utilizaban células madre embrionarias o pluripotentes e inducían su crecimiento para formar estructuras que representaban diferentes áreas del cerebro. La nueva alternativa que sale ahora a la luz, frente a esas células individuales, consiste en utilizar pequeños fragmentos de tejido cerebral procedente de tejido sano de abortos, donado por los progenitores de forma voluntaria y anónima, en los que el feto estaba entre la semana 12 y la 15 de gestación.

El equipo de investigación descubrió que, frente a las células individuales, este tejido cerebral fetal se autoorganizaba para desarrollar el organoide en 3D. Aunque apenas tiene el tamaño de un grano de arroz, el resultado es muy complejo, con varios tipos diferentes de células cerebrales. Por ejemplo, los autores destacan que su modelo desarrolla algunas células gliales propias del ser humano y de sus ancestros evolutivos, así como proteínas que forman la matriz extracelular, una especie de “andamio” alrededor de las células. De hecho, los científicos creen que esa puede ser la clave para la autoorganización en estructuras cerebrales tridimensionales.

“La vía habitual es utilizar células madre, que son las que se diferencian in vitro para formar un organoide de cerebro, estómago, hígado o cualquier otro tejido”, explica en declaraciones a El Confidencial Lluis Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC). La novedad de este trabajo es que “incorpora fragmentos de tejido neuronal fetal, no células individuales”, de manera que consigue desarrollar un modelo con una mayor complejidad que puede ser mucho más útil para los científicos. “En un órgano coexisten un montón de tipos celulares, así que, cuando generas un organoide, no están presentes todos, solo obtienes una simplificación, lo cual es especialmente notorio en los del cerebro”, explica.

Por eso, aunque este avance “no permite llegar a la complejidad del cerebro, sí mejora los organoides existentes”. Los que había hasta ahora no eran suficientes, pero se han tratado de mejorar por otras vías. Por ejemplo, en 2022, Sergiu Pasca, investigador de la Universidad de Stanford, inyectó neuronas de un organoide de cerebro humano en un cerebro en desarrollo de una rata recién nacida. “Esas humanas acaban diferenciándose en multitud de tipos neuronales, muchos más que los que se hubieran logrado in vitro, hasta el punto de que las neuronas humanas se conectaran con los sentidos de esa rata en desarrollo”, explica Montoliu. Así que, en el fondo, esta investigación busca lo mismo, “contar con el nicho adecuado” para que las neuronas se desarrollen y poder estudiarlas.

Cáncer y otras enfermedades

En este caso, los investigadores de los Países Bajos han analizado el potencial de este nuevo modelo para avanzar frente al cáncer cerebral. Usando la técnica de edición genética CRISPR-Cas9, provocaron una mutación en el gen TP53, haciendo que se desarrollase un glioblasmoma en el organoide. De esta forma, analizaron el efecto de medicamentos en este tejido, demostrando que puede ser un instrumento útil para la experimentación.

Los autores creen que este avance puede ayudar a comprender no solo este tipo de cáncer, sino también enfermedades del desarrollo neurológico, por ejemplo, la microcefalia. “Los organoides cerebrales procedentes del tejido fetal son una nueva herramienta de gran valor para estudiar el desarrollo del cerebro humano”, asegura Benedetta Artegiani, líder del grupo de investigación en el Centro Princesa Máxima. “Ahora podemos estudiar más fácilmente el cerebro en desarrollo y observar el papel de los diferentes tipos de células y su entorno”, añade.

Es posible que este trabajo permita también avanzar en el estudio de la fisiología del sistema nervioso central y de enfermedades neurológicas. Y, al margen del estudio del cerebro, otra cuestión que deja sobre la mesa el artículo de Cell es si todos los organoides desarrollados hasta el momento podrían mejorarse a través de esta nueva técnica. “Habría que demostrarlo en otros órganos, pero yo no me aventuraría a universalizarla, no creo que todos los tejidos funcionen de la misma manera”, reflexiona el investigador del CNB-CSIC, a pesar de que llevarte el tejido fetal ya incorpora células con capacidad de proliferar y diferenciarse. Además, siempre hay que tener en cuenta que la mayoría de las enfermedades aparecen por el mal funcionamiento del organismo en su conjunto.

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¿Un nuevo desafío ético?

En cualquier caso, el hecho de que se haya desarrollado este organoide mejorado de cerebro plantea nuevos desafíos éticos, como también destaca Montoliu. De momento, “los autores lo gestionan adecuadamente en este primer trabajo, porque obtienen estos tejidos nerviosos fetales a partir de abortos clínicos, para los cuales han obtenido el permiso correspondiente; y porque un comité de ética de la investigación que ha decretado que pueden utilizarlos”.

Sin embargo, el conflicto ético puede surgir más adelante en función de lo que se pueda conseguir con estos nuevos tejidos. “Si tenemos el mejor organoide de estómago, todo lo que haría sería ingerir alimentos; pero, si tenemos el mejor organoide de cerebro, sería capaz de pensar. ¿Hasta qué punto un grupo de células neuronales en el laboratorio, organizadas tridimensionalmente, tienen consciencia de sí mismas? ¿Esas neuronas pueden generar suficientes contactos entre ellas para almacenar recuerdos e imágenes o para intercambiar información?”, se pregunta el experto.

En ese sentido, “estamos abriendo una puerta que no sabemos muy bien dónde nos va a llevar, hay que ir con extremada cautela”. Por el momento, son miniórganos que apenas tienen unos milímetros y un número de neuronas muy limitado, “nada que ver con los millones de neuronas que tenemos en el cerebro humano”, pero, en algún momento, alguien podría lograr escalar el experimento. “Si aumentas la complejidad de un organoide de cerebro y es posible llegar a generar un entramado capaz de intercambiar y almacenar información, ¿cuál sería el estatus ético de este experimento?”, comenta. Es posible que nunca se llegue a cruzar la frontera para desarrollar auténticos minicerebros pensantes, pero, si esto ocurre, “tendríamos que darle un estatus ético y legal distinto al que tenían hasta ahora los grupos celulares”.