La científica que caza neuronas dañadas. "Cada enfermedad deja una firma en el cerebro"

A finales de este mes de junio, se celebra en Viena (Austria) el FENS Forum 2024, encuentro de la Federación de Sociedades Europeas de Neurociencia (FENS, por sus siglas en inglés) que se ha convertido en uno de los eventos internacionales más importantes en su campo. En ese escenario, brillará con luz propia María Llorens-Martín (Badajoz, 1981), porque va a recoger uno de los premios más importantes del mundo de las neurociencias, el Boehringer Ingelheim FENS Research Award 2024, reservado para los investigadores más destacados de esta disciplina. Solo otro científico recibe el mismo honor en esta edición, Michael Yartsev, de la Universidad de California (EEUU).

¿Qué ha hecho esta española para estar en la élite internacional de las neurociencias? Llorens-Martín trabaja en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid) y en CIBERNED (el Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas), no es la primera vez que ve reconocido el valor de su investigación. Ya en 2022 el Ministerio de Ciencia e Innovación le otorgó el Premio Nacional de Investigación para Jóvenes 2022 en la categoría 'Gabriela Morreale-Medicina y Ciencias de la Salud'. Sus publicaciones en las mejores revistas, incluyendo Nature Medicine y Science, hablan de la fascinante capacidad de regeneración del cerebro.

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Su trabajo ha refrendado un cambio de paradigma que puede ayudarnos a entender el sistema nervioso. Hasta hace poco se pensaba que nacemos con un número determinado de neuronas que van muriendo poco a poco, pero no son sustituidas por células nuevas. Sin embargo, ahora ya sabemos que “seguimos generando neuronas toda la vida”, aclara Llorens-Martín, “al menos, en el hipocampo”, tal y como demuestran sus publicaciones. Esa estructura cerebral está relacionada con la memoria y el aprendizaje, así que es tremendamente relevante. Ahora, su equipo de investigación analiza si la regeneración neuronal también se produce en otras regiones del cerebro, un órgano “enorme” y muy “complejo de explorar”, reconoce.

Cuando el método lo es todo

¿Cómo lo hace ella? Al igual que para muchos otros neurocientíficos, los bancos de cerebros constituyen su fuente de información. Sin embargo, el método de trabajo que emplea es diferente al habitual y, sin duda, una de las claves de sus hallazgos. “Colaboramos con patólogos que nos proporcionan los cerebros de los donantes que fallecen, ellos seleccionan los casos de interés para nuestros estudios y nos dan una muestra que diseccionamos en cortes muy pequeños, de 50 micras, para almacenarlos”, explica.

Crear esa colección de muestras propias no es ningún capricho. “La mayor parte de los cerebros almacenados en el mundo no nos sirven para lo que queremos estudiar”, asegura. El problema es que estos órganos se conservan en formol, una sustancia que permite que se preserven bien y no se degraden. Sin embargo, “es un método de conservación demasiado agresivo que nos impide ver las células que estudiamos nosotros”.

Es más, a partir de las muestras de un banco de cerebros convencional, “podríamos concluir, erróneamente, que no existe la neurogénesis cuando, en realidad, lo que pasa es que no somos capaces de verla”. Por eso, el neuropatólogo Alberto Rábano, director del Banco de Tejidos de la Fundación CIEN (BT-CIEN), colabora con el equipo de Llorens-Martín para asegurarse de que las muestras de cerebro que les proporciona no superan las 24 horas sometidas a paraformaldehído (una sustancia parecida al formol, pero menos agresiva), el tiempo máximo para que aún se puedan observar las nuevas neuronas que delatan la regeneración que buscan.

¿Es esa la razón por la que nadie había comprobado antes la existencia de la neurogénesis? “Me resulta muy difícil adivinar las razones de los hallazgos negativos de autores anteriores”, comenta la investigadora. “Solo sé que, en nuestras manos, cuando utilizamos muestras de cerebros conservados en formol de la manera tradicional, no somos capaces de ver esas células”, explica. El cerebro de un mismo sujeto ofrece resultados distintos si está conservado de la manera tradicional y si se aplica el nuevo procedimiento. Por lo tanto, “no es que las células no estuvieran, es que no las estábamos viendo”.

Regeneración de neuronas cuando el cerebro está enfermo

Al margen de cómo han llegado a saberlo, el hallazgo de que el cerebro se regenera plantea inmediatamente una gran incógnita: si incluso un cerebro adulto crea neuronas nuevas, ¿por qué sufrimos enfermedades neurodegenerativas? La pregunta es pertinente para el alzhéimer, ya que el hipocampo —la única parte del cerebro en la que se ha comprobado que existe esta regeneración neuronal— está implicado en la generación y recuperación de recuerdos; pero también en otras patologías. ¿No producimos neuronas nuevas en caso de enfermedad?

“Con enfermedades neurodegenerativas también hay regeneración, lo que ocurre es que se produce de manera aberrante, es decir, de una manera no correcta”, destaca. De hecho, en las personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y con enfermedad de Huntington “encontramos un aparente aumento de neurogénesis que no es real, porque esas células están dañadas; si observamos su morfología, vemos que no es la correcta, lo cual, probablemente, indica que no se están conectando de manera adecuada a los circuitos cerebrales. En definitiva, “lo importante no es generar muchas neuronas nuevas, sino que las que se generan estén sanas y puedan desempeñar sus funciones”. De hecho, es una constante. “En todas las patologías neurodegenerativas que hemos estudiado, la neurogénesis no parece ser totalmente funcional”, señala la investigadora del CBM.

Sin embargo, otro de los grandes hallazgos de Llorens-Martín es que, precisamente, las alteraciones que se observan en esas nuevas neuronas tienen características distintas en cada una de las enfermedades, “una firma” diferente que permitiría reconocerlas. “Los mecanismos que desencadenan la enfermedad de Huntington, el ELA, una demencia frontotemporal o demencia vascular son muy distintos”, asegura.

Por tanto, “las distintas células que forman parte del proceso de neurogénesis en las personas que sufren estas patologías son más o menos sensibles a unos factores u otros y cada enfermedad genera una firma celular específica”. Por ejemplo, en algunas enfermedades las neuronas no se ubican donde deberían. “En el proceso de neurogénesis adulta, van madurando y migrando. Sin embargo, en la enfermedad de Huntington vemos que quedan retenidas en la capa más inicial y no tienen esa capacidad migratoria”, afirma la científica. En cambio, lo que sucede en el caso de la demencia frontotemporal es que las nuevas neuronas “tienen una morfología incorrecta, no es la misma que observamos en personas sanas”.

Cómo aplicar los resultados

Una vez comprobadas esas diferencias, la cuestión es cómo sacarle provecho. “Hay muchos esfuerzos centrados en transformar estos hallazgos post mortem en algo que se pueda convertir en un biomarcador. Es decir, si pudiéramos detectar estas anomalías en la fase en que la persona comienza a tener los primeros síntomas — por ejemplo, pérdidas de memoria—, cuando el diagnóstico definitivo de una patología no está claro, podría ser un factor de información clave para afinar dicho diagnóstico e incluso para perfilar cuál podría ser el mejor tratamiento”, comenta Llorens-Martín.

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Para seguir avanzando, el laboratorio de esta ya prestigiosa investigadora quiere conocer mejor los mecanismos que regulan el nacimiento de las nuevas neuronas en el hipocampo; saber cuándo funciona bien este proceso, cuándo no y por qué. Todos esos nuevos conocimientos también serían útiles para entender los fenómenos de degeneración neuronal en otras regiones. Por ejemplo, “en el párkinson, el hipocampo no es la principal o la primera área afectada, pero los mecanismos de regeneración que encontremos quizá podrían aplicarse en otras regiones donde más neuronas se pierden en esta patología”, explica.

Llorens-Martín espera encontrar respuestas a estas cuestiones a través del proyecto europeo ERC Consolidator Grant titulado HumAN: Interrogating human adult hipocampal neurogenesis. Básicamente, servirá para tratar de “entender los mecanismos que hacen que el ambiente en el que crecen las nuevas neuronas, en estas enfermedades, propicie que se dañen. Por otra parte, además de las enfermedades neurodegenerativas, es posible que también encuentren datos interesantes de patologías psiquiátricas. “No sabemos si ocurre algo similar, pero vamos a estudiarlo”, afirma.